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    降血压功能的天然肽类药物开发展望

    发布日期:2020-09-08 浏览次数:

    文〡科志康

    据世界卫生组织全球疾病负担研究报告显示,高血压已成为影响全球死亡率的第二大危险因素。随着我国人口老龄化加剧,我国高血压的患病率逐年增高,目前已接近20%,全国每年有200万人死于与高血压有关的疾病,我国35~75岁的成年人中44.7%人群患有高血压,只有30.1%的高血压人群得到治疗,而真正能控制血压的人群只有7.2%。而且六成以上的冠心病人、七成以上脑梗病人、九成脑出血病人都有高血压史。因此,高血压的防治显得尤为重要。

    血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)又称为肽基二肽酶A或者二肽基羧肽酶(EC.3.4.15.1),在高血压发生、发展过程中具有重要的作用。目前ACE已被证明是治疗高血压的有效治疗靶点,商业化ACE抑制药物广泛用于治疗高血压,如人工合成的普利类ACE抑制剂,贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利和喹那普利等。研究表明单一ACE抑制剂对高血压治疗的有效性为40%~50%。同时,长期服用一些ACE抑制剂类药物会导致干咳、味觉障碍和皮疹等副作用。另一个严重的问题是0.1%~0.5%的患者服用人工合成的ACE抑制剂会导致血管性水肿并且可能危及生命,导致胎儿病,胎儿病的特点是羊水过少、宫内发育迟缓、无尿、低钙质、肾发育不良、肾功能衰竭、先天性畸形和死亡。ACE抑制剂最早发现源于蛇毒,第一个应用于临床的ACE抑制剂是九肽替普罗肽,是1971年从巴西蝮蛇的毒液中分离出来的,为注射剂型,且价格昂贵。

    近年来,食品源的ACE抑制肽在近些年受到了越来越多的重视,食物中富含蛋白质,通过分解可获得许多具有生理功能的生物活性肽。目前从乳源、植物源、动物源、海洋生物源、发酵来源等多种途径制备出ACE抑制肽,这些肽相较于人工合成的ACE抑制化合物更自然、更安全。目前也已有ACE抑制肽处在临床研究阶段。Crippa等通过随机、双盲安慰剂对照试验研究了半脂奶酪Grana Padano产生的ACE抑制肽对30名轻中度高血压患者的降压作用,结果表明与Grana Padano奶酪进行膳食整合的所有患者血压均显著降低,24h(相对于安慰剂)收缩压平均下降3.5mmHg,舒张压下降2.4mmHg。研究表明,在标准化的安慰剂对照试验中,摄入富含酪蛋白衍生的降血压肽(RYLGY和AYFYPEL)的酸奶6周后,1194名受试者的SBP显着降低了12 mmHg。将丁鱼肌肉衍生的二肽(VY)用于人体临床试验,29名高血压患者的随机双盲安慰剂对照试验显示,治疗4周后,SBP和DBP分别降低了9.3和5.2mmHg,且没有检测到副作用。

    虽然现在对筛选食源ACE抑制肽的研究较多,但真正通过临床试验的ACE抑制肽仍然十分有限。未来我们需要研究ACE抑制肽降高血压的分子机制和药代动力学,以及影响其稳定性和生物利用度的结构特征,进一步地研究和评估这些食源ACE抑制肽在人体临床研究中的生理功效,在人体内的生物利用度和组织亲和力。肽类药物的生理活性强、疗效高、毒副作用小,是医药研发的重要方向,伴随着研究的不断深入,相信在不久的将来,食源性ACE抑制肽类药物将在高血压的防治上得到越来越广泛的应用。

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